Doornik, 1538. Hendrick en Anna-Maria du Clercq hebben Lisse opgevoed als hun pleegdochter. Ze kijken uit naar een goede partij voor haar, wanneer Lisse wordt betrapt met Hans, een boerenzoon. In allerijl wordt het meisje naar Brugge gestuurd, waar ze gezelschapsdame wordt van vrouwe Ysabeau, de jonge bruid van de heer Despars uit de lage adel. Zowel Ysabeau als Lisse zitten in een situatie die ze zelf amper controleren en het komt tot pijnlijke spanningen tussen de jonge vrouwen.
Zo nu en dan kruist Lisse het pad van Martijn, een volksjongen die opgroeide in een bordeel, maar een scherp verstand heeft. Hij probeert aanvaard te worden als leerjongen in een gilde, maar botst op maatschappelijke barrières. Studeren zegt hem ook wel wat, maar wat ben je met hersenen en talent als je geen Latijn spreekt?
Lisse en Martijn hebben weinig redenen om de toekomst met vertrouwen tegemoet te zien. Maar het rijk van Keizer Karel v is in voortdurend oproer. Wetenschap bloeit open, godsdienstperikelen woekeren in het geheim, ontevredenheid over verloren privileges dreigt te exploderen. Alles kan in een oogwenk veranderen, vooral als Lisse zou ontdekken wie haar echte vader is.
Lisse is een monumentaal historisch epos, uitgespreid over twee boekdelen, dat de geschiedenis laat zien door de ogen van mensen zonder macht – meestal vrouwen.